金鹰国际娱乐APP,

服務熱線

+8610-84928167

乙肝模型

乙型肝炎病毒(HBV)可以引起肝髒的急、慢性感染,其中慢性感染是引起严重肝髒疾病的主要病因。传统治疗乙肝的抗病毒药物包括干扰素类和核苷类似物(拉米夫定、阿德福韦恩替卡韋等)。口服核苷类似物可以有效降低病人体内HBV DNA的水平,但存在停药后病毒暴发的危险,并且长期服用又会导致病毒抗药性的产生。干扰素虽能通过抑制病毒DNA複制和激活机体抗病毒免疫来达到治疗效果,但是在接受干扰素治疗的病人中只有不足10%产生持续的治疗作用。若任由乙肝病毒继续繁殖及发展的话,最终的结果可能会演变成肝硬化甚至肝癌。


由于传统药物不能彻底清除宿主細胞内乙肝病毒的複制根源(共价闭合环状 cccDNA和整合状态的HBV DNA),目前乙肝仍然是不能被完全治愈的。随着生物技术的进步和抗乙肝新药的持续研发,一些潜在的新药不断涌现,如CRISPR基因編輯技術、RNAi药物、小分子药物和靶向药物等。HBV新药研发急迫需要理想的动物模型。灵长类动物、树鼩、鸭肝炎病毒和土拨鼠肝炎病毒等模型虽有应用,但存在着遗传背景不同、难以标准化、昂贵等问题,使其应用受到限制。


目前常用的HBV小鼠模型,可简单分为5类:(1)轉基因小鼠;(2)水動力注射模型;(3)AAV載體轉染模型;(4)人鼠嵌合肝髒小鼠感染模型;(5)肝髒和免疫系统双人源化小鼠模型。这5类模型各有优缺點,详见表1和图1介绍:

 

表1   HBV小鼠模型简介

模型種類

應用/研究領域

優點

缺點

感染

複制

cccDNA

免疫-

發病機理

轉基因小鼠

依赖于免疫細胞移植

一致,穩定

無感染过程;無法清除HBV;中枢免疫耐受

水動力注射

存在

可模仿急、慢性感染;易于制作不同的病毒株或突變

穩定期短,不能再次感染;高壓注射可能引起損傷

AAV轉染

存在(誘導免疫耐受)

免疫耐受與臨床相似;研究病毒清除

不能再次感染

人鼠嵌合肝髒小鼠

無免疫反应

HBV在人肝細胞中感染和複制;可测试抑制cccDNA的药物

制作複雜;成本高;不能研究病毒與宿主免疫系統間的作用

肝髒和免疫系统双人源化小鼠

HBV在人肝細胞中感染和複制;引起肝炎;可研究人的免疫反应;免疫治疗实验

人體材料來源受限,模型建立難度大;成本高

 image.png

图1   HBV感染、免疫病理学和治疗研究小鼠模型示意。