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NPG-Fah小鼠

1. 基本信息

品系名稱NPG- Fahem1Vst /Vst

常用名NPG-Fah敲除小鼠

背景NOD

毛色白色


品系建立

小鼠Fah基因位于7号染色体,采用CRISPR-Cas9技术在Fah基因1号外显子上编辑产生indel引起移码突变,从而实现该基因在NPG小鼠上的敲除。Fah基因缺失,会导致肝細胞中酪氨酸的毒性代谢产物的积累,从而引起肝髒广泛而持续的损伤,若无外源药物或饲料的控制,肝細胞会逐渐全部坏死,这就给人源肝細胞完全重建小鼠肝髒提供了机会。Fah缺失的小鼠可以通过日常给予NTBC药物而维持正常生存,在需要肝损伤时通过撤除药物来实现。因此,NPG-Fah敲除小鼠是一种可诱导的肝損傷模型;同时该小鼠拥有高度免疫缺NPG小鼠的NOD背景,支持人源肝髒和造血/免疫系统的共同重建。


2. 表型分析

(1)NPG- Fah敲除小鼠按程序撤除NTBC饮水之后,会诱发肝损伤。

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图1 NPG- Fah敲除小鼠撤除NTBC饮水之后,左图显示的是肝髒发生损伤,呈苍白色;右图为HE切片分析,表现出肝細胞的坏死,核凝集碎裂或者空泡化。


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图2 NPG- Fah敲除小鼠撤除NTBC饮水与正常引用NTBC水相比,外周血中谷丙转氨酶 (ALT)和谷草转氨酶(AST)均表现出明显异常升高,表明小鼠肝細胞逐步坏死。


3. 應用領域

-NPG-Fah敲除小鼠和肝髒人源化NPG-Fah敲除小鼠可以用于人特异的肝病、药物安全性评估和人特异的肝髒代谢酶相关的研究

-HBV和HCV感染研究

-藥物代謝與藥代動力學研究

-干細胞研究

-基因治療


4. 參考文獻

(1)Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).

(2)Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG? KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.