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熱烈慶祝人源化小鼠再發高分文章

2019-11-18 文章來源: 浏覽量: 分享到:

   


HAT1調控HBV cccDNA微小染色體組裝和表觀修飾模式圖




 

       长期从事乙肝、肝癌研究的南开大学生命科学学院张晓东教授团队在乙肝病毒转录、复制调控机制方面有了新突破。日前,他们在生物医学领域学术期刊《Theranostics》上发文,首次报道了“组蛋白乙酰转移酶HAT1信号通路促进HBV cccDNA(乙肝病毒共价环状闭合DNA)微小染色体组装和表观遗传修饰”的新机制,为临床清除HBVcccDNA和治疗乙肝提供了新的潜在靶点。

  乙肝病毒(Hepatitis B virus, HBV)的慢性感染可导致肝炎、肝硬变和肝癌。其中,乙肝病毒共价环状闭合DNA(Covalently closed circular DNA, cccDNA)是乙肝病毒复制的核心,是目前抗乙肝药物无法彻底清除HBV的重要原因之一。类似于宿主細胞核小体,HBV cccDNA通过结合HBx和HBc等病毒蛋白以及组蛋白3/4等宿主蛋白,在肝細胞核内形成HBV cccDNA微小染色体,这种HBV cccDNA微小染色体的结构使HBV cccDNA更加稳定和完整,从而实现乙肝病毒的转录和复制。

  因此,在病毒宿主相關作用的過程中,宿主因子在HBVcccDNA微小染色體的組裝和表觀遺傳調控中的作用及其分子機制是重要的科學問題。目前,由于對HBVcccDNA微小染色體調控的分子機制知之甚少,難以開發有效清除HBVcccDNA的藥物,是當前臨床抗乙肝的重大需求。

  张晓东团队的研究中,研究人员首先建立了一种人肝嵌合小鼠模型,将人的原代肝細胞(Primary human hepatocytes, PHH)移植到肝损伤的免疫缺陷小鼠肝髒中,然后再进行HBV感染。该模型是目前HBV研究领域最为先进和有效的模型之一,可以重现HBV感染人肝細胞的复制过程,最大程度的接近临床。有趣的是,HAT1、CAF-1和长非编码RNA HULC在HBV感染的人肝嵌合小鼠中显著高表达。HAT1/CAF-1信号途径能够促进组蛋白3/4,HBx和p300在HBVcccDNA上的组装,进而HAT1参与HBVcccDNA微小染色体上组蛋白的乙酰化修饰。分子机制研究发现,HBc募集HAT1,使其锚定在HBVcccDNA微小染色体上。长非编码RNA HULC作为“脚手架”增强了HBc与HAT1的结合,从而形成HAT1/HULC/HBc复合物,参与HBV cccDNA微小染色体的表观遗传调控。此外,HBx能够辅激活转录因子Sp1,促进HAT1的表达,形成了正反馈调节模式,有助于HBV的复制。

  上述研究,通過應用先進的人肝嵌合小鼠模型和多種分子生物學研究手段,揭示了HAT1信號通路對HBVcccDNA微小染色體組裝及表觀遺傳調控的重要作用,爲闡明HBVcccDNA調控的分子機制提供了實驗依據。通過基礎研究,闡明HBVcccDNA微小染色體調控的分子機制意義重大,爲開發抗乙肝藥物,徹底清除HBVcccDNA提供了思路和方向。

  近年來,張曉東課題組先後在《Hepatology》《Cancer Letters》《Theranostics》等國際著名刊物上,系列報道了表觀遺傳相關因子雄性致死因子2(MSL2)、長非編碼RNA HULC和假基因PCNAP1具有調節HBV cccDNA微小染色體調控的作用和分子機制,揭示了乙肝病毒複制和肝癌發生發展的新機制。

課題組成員楊光博士爲論文第一作者,張曉東爲該文通訊作者。

論文鏈接:http://www.thno.org/v09p7345.pdf

文章来源: 南开大学新闻网


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